События происходят спустя некоторое время после оригинальной версии "ТЧ". Саркофаг АЭС накрыт защитным куполом, на Радаре свирепствуют мутанты, жизнь сталкера трудна и неказиста. Никакого фриплея. Пять различных концовок, одна из которых позволяет вернуться в игру.

Defence предлагает игрокам принять участие в обороне дружественных лагерей от волн обезумевших мутантов в сетевом режиме. Всего будет восемь волн наступающих монстров с различной сложностью и вариациями спавна. В перерыве между волнами игроки смогут пополнять снаряжение из ящиков, в которых будут появляться рандомные вещи. Специально для режима было сделано несколько сопутствующих механик.